1941年1月15日，施明德出生于高雄，父亲是中医师，1947年爆发228事件，施父被捕，获释后卧病，施明德11岁那年，父亲去世，他后来就读陆军砲兵学校，1961年毕业分发金门当少尉，隔年因组织「台湾独立联盟」被捕入狱，当时22岁的他在侦讯中惨遭刑求，牙齿几乎全被打断，1964年因叛乱罪被判无期徒刑，后因政府全面减刑，施明德囚满15年后，于1977年6月获释。
2次被判无期徒刑入狱
出狱后的施明德并未噤声，他1978年发表《增设中央第四国会刍议》，痛批「万年国会」、抨击蒋家独裁，又被情治单位盯上，他随即与美国女子艾琳达结婚，争取美方关切，1979年1月，前高雄县长余登发与儿子余瑞言因涉参与匪谍吴泰安叛乱被捕，施明德发动戒严时期首次政治游行，抗议国民党迫害余家父子，同年5月，他和党外人士成立《美丽岛》杂志社，担任总经理，积极组党，多个服务处因此遭人捣毁。
1979年12月10日，施明德当总指挥，举行世界人权日纪念大会，遭军警镇压爆发冲突，也就是美丽岛事件，施明德在第一时间逃脱追捕，成为头号通缉犯，他由牙医师张温鹰动手术易容，逃亡26天后被捕，当时报纸大幅登载他下巴贴著纱布的落网照片以及后续的「美丽岛大审」经过，施明德当庭陈述理念：「台湾应该独立，而且事实上已经独立30多年了。」军事法庭一度判他死刑，最后改判无期徒刑定谳。
狱中绝食抗议拒特赦
施明德坐牢期间，先后发生陈文成命案、江南命案，他抗议国民党政府恐怖暗杀，展开绝食抗议，遭强插胃管灌食，1990年5月20日李登辉就任总统，特赦美丽岛事件政治犯，但施明德撕毁特赦令，拒绝以有罪之身获释，于是李登辉宣布美丽岛案判决无效，施明德才结束4年又7个月的绝食以及强插胃管3000多次的痛苦。
2度被判无期徒刑，一共坐了25年苦牢，施明德不改其志，1992年4月19日与黄信介等人发动数万群众游行静坐，要求总统直选，被依违反《集游法》判拘役50日，同年底当选立委，1994年接任民进党主席，后因国民党李登辉胜选连任总统，施明德为败选负责，辞去党主席职务。
百万红衫军反贪倒扁
2000年，陈水扁当选总统，民进党扳倒国民党首度拿下政权，但施明德却在此时退出民进党，并婉拒总统府资政职务，外传原因是他建议陈水扁在立法院组成多数执政联盟遭拒。2006年8月，施明德不满时任总统陈水扁家族接连爆发国务机要费等贪污案，发起反贪腐运动，要求陈水扁下台，经过数月酝酿，活动在同年国庆日爆发惊人能量，超过百万人的「红衫军」聚集在总统府周边，热潮持续到11月底才和平落幕，陈水扁虽未在任期内下台，后来仍被依贪污案罪判刑20年定谳。
施明德近年关注的政治理念是「联合政府」，他2015年宣布独立参选总统，主张「和解是台湾唯一的路」，呼吁采联合政府整合各党派，以内阁制为中央政府体制、以公投方式修宪，但因未达连署门槛，决定退选。
2022年1月8日，中华人权协会特地在施明德因美丽岛事件被捕42年后的同一天，颁发人权终身成就奖给他，该会理事长高思博在典礼致词说，美丽岛大审时，施明德曾说是为了废除4大害：党禁、报禁、戒严令以及万年国会，后来这4害都废除了。
施明德随即上台幽默地说：「我坐在台下听讲，感觉好像是来参加生前告别式。」接著说道可以活著看到威权体制结束，报禁等4大害废除，感动之余只有三句话：「我信仰了，我奋斗了，我奉献了。」
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